引言

• 异基因造血干细胞移植（HSCT）用于治疗恶性和非恶性疾病
• 移植后肺部并发症常见，闭塞性细支气管炎综合征（BOS）是最常见的非感染性肺部并发症
• 当前儿童BOS筛查和诊断方法存在局限性

问题1：是否应对接受异基因HSCT的儿科患者进行移植前筛查肺量测定、静态肺容量和DLco？

• 背景
  • BOS是HSCT后慢性移植物抗宿主病（cGvHD）的主要肺部表现
  • 准确测定移植前肺功能对预后和判断变化至关重要
• 证据基础
  • 移植前肺功能异常常见，不同参数异常率不同
  • 多数患者移植前无症状
  • 部分研究未发现移植前肺功能参数与BOS发生的关联
• 证据确定性：中度
• 益处
  • 提供移植后肺功能下降的基线
  • 可识别未诊断的疾病，影响移植前准备
• 危害：可能引起焦虑，但总体可接受
• 其他考虑：资源充足地区可进行检测
• 推荐1：推荐对能进行测试的儿童进行移植前肺量测定、静态肺容量和DLco（强推荐，中度证据确定性）
• 理由：有证据表明移植前肺功能异常率高，数据对解读移植后结果重要
• 亚组考虑：年幼或发育迟缓儿童可能无法完成测试
• 实施
  • 由有经验的技术人员操作
  • 选择合适的参考数据集
  • 对异常结果进行评估和治疗
• 未来研究领域
  • 进一步研究移植前肺功能受损与结局的关联
  • 探索根据移植前肺功能结果调整预处理方案
  • 开发更适合年幼或发育迟缓儿童的肺功能测试技术

问题2：是否应对异基因HSCT后的儿科患者进行常规监测肺量测定？

• 背景
  • BOS早期常无症状，监测肺功能有助于早期发现
  • 当前指南在监测频率和测试组合上存在差异
• 证据基础
  • 监测肺功能可早期发现肺部并发症，包括BOS
  • 不同研究中BOS诊断时间和肺功能指标存在差异
• 证据确定性：低
• 益处：早期发现肺部并发症
• 危害：可能引起焦虑和增加家庭负担
• 其他考虑：监测成本相对较低
• 推荐
  • 推荐2a：建议从移植后3个月开始积极监测，使用肺量测定和可行的静态肺容量及DLco（条件性推荐，低证据确定性）
  • 推荐2b：建议非高危患者在移植后第一年每3个月进行一次肺量测定和可行的静态肺容量及DLco，第二年每3 - 6个月进行一次（条件性推荐，低证据确定性）
  • 推荐2c：建议无症状患者在移植后2 - 3年每6个月进行一次监测，3年后每年进行一次，持续至移植后10年（条件性推荐，低证据确定性）
• 理由：现有文献支持监测肺功能，但证据确定性低
• 亚组考虑：许多儿童可能无法完成测试，可考虑其他替代方法
• 实施
  • 建立HSCT和肺科团队的合作关系
  • 选择合适的参考数据集
  • 确定异常结果触发进一步诊断评估的标准
• 未来研究领域：开展大型多中心前瞻性研究，确定最佳监测策略

问题3：对于接受异基因HSCT的儿科患者，应使用肺量测定还是MBW和肺量测定的组合进行常规肺功能监测？

• 背景
  • MBW较肺量测定有优势，对患者更易操作，对周围气道变化更敏感
  • 不确定是否有足够数据支持其临床应用
• 证据基础
  • 五项研究被纳入，MBW可行性良好
  • 与肺量测定相比，MBW对BOS的敏感性和特异性较高
• 证据确定性：低
• 益处：可能提供更好的可行性和敏感性
• 危害：未提及
• 其他考虑：未提及
• 推荐
  • 推荐3a：有足够技术能力的中心，建议将MBW纳入移植前肺功能评估（条件性推荐，低证据确定性）
  • 推荐3b：有足够技术能力的中心，建议将移植后MBW作为疑似BOS诊断评估的一部分（条件性推荐，极低证据确定性）
• 理由：MBW理论上有优势，但证据有限
• 亚组考虑：未提及
• 实施：未提及
• 未来研究领域：未提及

多呼吸氮冲洗法（MBW）在儿科患者中的应用

• 研究情况
  • 仅一项研究随访28名儿童1年，6人患BO或BOS，HSCT后中位肺清除指数（LCI）无显著变化
  • HSCT前或后3个月LCI与BOS发生无关联
  • 所有BOS患者HSCT后LCI升高，部分患者HSCT前LCI异常
• 证据确定性：低，研究为单中心小样本，检测方法和异常阈值不同
• 益处：比肺量计更可行，可让更多儿童进行肺功能监测
• 危害：检测需额外时间，技术不熟练中心可能得出错误结果，LCI特异性未知可能导致过度检查
• 建议
  • 有技术能力的中心，HSCT前评估肺功能可包括MBW和肺量计，肺量计不可行时可单用MBW
  • 有技术能力的中心，HSCT后诊断疑似BOS可使用MBW，可作为肺量计补充或肺量计不可行时单用
• 实施：考虑MBW设备和专业知识可用性，按指南开展
• 未来研究方向：确定MBW在临床护理中的实施方式、适用人群、筛查频率及在监测疾病进展和治疗反应中的作用

胸部CT扫描在儿科患者中的应用

• 背景：HSCT后疑似BOS儿童需进一步检查确诊或排除，成人BOS诊断中胸部CT有重要作用，儿童中作用不明确
• 证据基础
  • 14篇相关文章，部分研究显示HSCT前后胸部CT异常情况及与肺功能测试（PFT）相关性
  • 多数研究表明HSCT后CT与PFT结果相关，部分CT异常与BOS特征性阻塞性PFT结果相关
• 证据确定性：非常低，研究多为单中心小样本，缺乏患者相关结局评估，CT技术有差异
• 益处：非侵入性、可评估全肺实质，能检测其他病理，可能是无法进行PFT患者诊断BOS的唯一方法
• 危害：导致患者辐射暴露，部分儿童需全身麻醉
• 其他考虑：家长、患者和临床医生接受度高，但获取呼气CT图像需额外技术和辐射
• 建议
  • 异基因HSCT前，建议对所有儿童进行胸部CT扫描（有吸气和呼气相），低风险或辐射敏感患者除外
  • 异基因HSCT后，出现阻塞性肺功能或临床疑似BOS的儿童，建议进行胸部CT扫描（有吸气和呼气相）
• 理由：CT评估肺实质的益处大于辐射风险，HSCT前可改变管理和提供基线，HSCT后可补充PFT信息
• 亚组考虑：无法配合屏气的年轻患者可能需全身麻醉，安排CT时应与其他需麻醉的操作协调
• 实施：确保CT扫描技术恰当，扫描需麻醉时，放射和麻醉团队应密切合作
• 未来研究方向：研究定量CT在儿童中的作用和最佳技术，探索磁共振成像在BOS评估中的应用

问题4：异基因HSCT后肺功能监测异常的儿科患者是否应进行胸部CT扫描？

• 背景：未提及
• 证据基础：未提及
• 证据确定性：低
• 益处：有助于诊断肺部疾病
• 危害：未提及
• 其他考虑：低风险或对电离辐射敏感患者可不进行
• 推荐
  • 推荐4a：建议在异基因HSCT前对所有儿童进行胸部CT扫描（条件性推荐，低证据确定性）
  • 推荐4b：建议对异基因HSCT后出现阻塞性肺功能或临床怀疑BOS的儿童进行胸部CT扫描（条件性推荐，低证据确定性）
• 理由：未提及
• 亚组考虑：未提及
• 实施：未提及
• 未来研究领域：未提及

支气管肺泡灌洗（BAL）/支气管镜检查在儿科患者中的应用

• 背景：成人BOS评估需排除呼吸道感染，儿科HSCT后感染死亡率高，BAL在BOS评估中的作用不明确
• 证据基础
  • 多项回顾性单中心研究，评估有症状或影像学浸润的儿科HSCT患者BAL情况，BAL阳性率范围广
  • 一项研究显示无症状患者可能存在感染，感染与BOS可共存
  • 部分研究提示BAL时机与阳性率有关
• 证据确定性：非常低，研究为间接证据，BAL阳性率受多种因素限制，缺乏BAL在儿童BOS评估中的研究
• 益处：多数诊断与感染相关，可改变临床管理，能发现无症状患者的隐匿感染
• 危害：可能增加患者和家属焦虑，可能延迟BOS诊断和治疗，有并发症风险
• 其他考虑：资源和成本未评估，多数HSCT中心可进行BAL
• 建议：评估BOS时建议进行BAL以检测感染，PFT结果不可靠或已通过其他方法诊断感染时可适当延迟
• 理由：多项研究显示BAL阳性率较高，风险相对较小，可检测隐匿感染
• 实施：HSCT中心可进行BAL，需及时安排
• 研究优先级：报告相关数据，研究因BAL结果未满足BOS标准的患者数量及抗菌治疗后患者结局

问题5：异基因HSCT后肺功能监测异常的儿科患者是否应进行BAL/支气管镜检查？

• 背景：未提及
• 证据基础：未提及
• 证据确定性：极低
• 益处：评估感染
• 危害：未提及
• 其他考虑
  • 肺功能测试结果不可靠时可重复测试
  • 已诊断感染时可延迟检查
• 推荐5：建议进行支气管镜检查和BAL评估感染（条件性推荐，极低证据确定性）
• 理由：未提及
• 亚组考虑：未提及
• 实施：未提及
• 未来研究领域：未提及

肺活检在儿科患者中的应用

• 背景：2014年NIH共识会议更新了慢性移植物抗宿主病（cGvHD）相关器官的组织病理学诊断标准，肺活检有风险且结果可能不明确
• 证据基础
  • 筛选多篇文献，6篇描述异基因HSCT后儿科患者肺活检情况，多为回顾性研究
  • 部分研究尝试关联BOS临床标准和BO病理诊断，部分BO患者未满足临床标准
• 证据确定性：非常低，研究为回顾性，可能仅纳入重症患者，BOS定义不同
• 益处：可早期诊断BO，启动治疗，确定其他或共存诊断，活检结果可指导免疫抑制治疗
• 危害：比临床、CT和PFT诊断并发症风险高，增加死亡风险、发病率、住院时间和成本，引起患者和家属焦虑
• 其他考虑：患者和家属重视明确诊断，多数儿科中心有肺活检专家，应根据具体情况选择活检方法
• 建议：疑似BOS但诊断不确定且活检风险小于不确定性风险时，建议进行手术肺活检
• 理由：部分病例需活检确诊，可权衡活检利弊与经验性治疗风险
• 实施：多数中心可进行肺活检，需标本处理和病理诊断专业知识
• 研究优先级：建立多中心或国际前瞻性注册研究收集数据，未来探索新的成像技术或诊断生物标志物

问题6：疑似BOS的异基因HSCT儿科患者是否应使用肺活检诊断BOS？

• 背景：未提及
• 证据基础：未提及
• 证据确定性：低
• 益处：明确诊断
• 危害：活检有风险
• 其他考虑：诊断不确定且活检风险小于不确定性风险时考虑
• 推荐6：建议在诊断不确定且活检风险小于不确定性风险时进行手术肺活检（条件性推荐，低证据确定性）
• 理由：未提及
• 亚组考虑：未提及
• 实施：未提及
• 未来研究领域：未提及

BOS诊断标准

• 现有标准局限性：依赖肺量计，使用过时PFT参考方程，固定FEV1阈值，要求无感染，未纳入MBW等测试
• 新诊断标准
  • 可进行肺量计检查的儿童
    • FEV1预测值较HSCT前基线相对下降15%，且两次至少间隔2周的测试结果均如此
    • 具备两项以上支持特征，如FEV1/FVC低于正常下限、呼气CT有空气潴留、体积描记法有空气潴留、LCI>8.0、其他器官有cGvHD
    • 针对性治疗或感染预期缓解后仍疑似BOS
  • 无法进行肺量计检查的儿童
    • 有临床症状，如喘息、活动后气短
    • 具备两项以上，如呼气CT有空气潴留、LCI>8.0、其他器官有cGvHD
    • 针对性治疗或感染预期缓解后仍疑似BOS

小儿HSCT后BOS的诊断标准（拟议）

• 未提及具体内容

局限性和未来方向

局限性

• 证据多为回顾性单中心研究
• 缺乏针对儿童BOS的最佳治疗和支持方案
• 未涉及其他肺部并发症
• 采用“一刀切”的监测方法

未来方向

• 开展多中心前瞻性国际临床试验
  • 评估不同监测技术
  • 检测BOS早期能力
• 使用GLI种族中立参考数据集进行PFT解释
• 评估新提出的BOS标准并改进
• 提高检测频率
• 寻找基于病理生物学的生物标志物
• 制定个性化监测计划

结论

• 本指南为小儿HSCT后BOS的检测提供循证方法，强调实施建议的考虑因素，并指出未来研究的重要领域
• BOS是异基因造血干细胞移植后常见非感染性肺部并发症
• 对儿童和家庭有严重影响
• 本指南有助于监测和诊断儿童HSCT后BOS